ARTÍCULO ORIGINAL
Las infecciones en niños receptores de trasplante de progenitores hematopoyéticos
Infections in children undergoing hematopoietic stem cell transplantation
Juan Carlos Jaime Fagundo1, Leónides Castellanos Hernández L2, Julio César Díaz Marrero2, Sandra Sarduy Saez1, Dunahisy Llerena Moreno 1, Wilfredo Roque García1
1 Instituto
de Hematología e Inmunología, La Habana, Cuba.
2
Hospital General Universitario "Gustavo Aldereguía Lima", Cienfuegos, Cuba.
RESUMEN
Introducción:
Las infecciones representan una complicación frecuente y potencialmente
grave para los receptores de trasplante de progenitores hematopoyético
(TPH).
Objetivo: describir las infecciones en los pacientes pediátricos
receptores de TPH.
Métodos: Se realizó un estudio descriptivo y transversal en
el Instituto de Hematología e Inmunología (IHI) entre los años
1986 y 2016. Se obtuvo la distribución de frecuencias y los porcentajes
de las variables seleccionadas.
Resultados: Se estudió el universo (n=47), la edad promedio fue
de 11± 4 años. Las principales indicaciones del TPH fueron las leucemias
agudas. Las infecciones afectaron al 87,2 % de los casos. Hubo 67 episodios
infecciosos, en 25 (37,3 %) no se pudo identificar el agente causal. Las bacterias
grampositivas se aislaron con mayor frecuencia (29,9 %), con predominio de Staphylococcus
coagulasa negativo y Staphylococcus viridans. En orden de frecuencia
decreciente le siguieron los gramnegativos, los virus, los hongos y los protozoos.
La sepsis fue la causa directa de muerte en 6 (35,3 %) de los 17 fallecidos;
la mortalidad por infección precoz (83,3 %) superó a la tardía
y fue en general mayor en los TPH alogénicos (66,6 %) que cuando se usó
la médula ósea como fuente (66,6 %).
Conclusiones: Las infecciones son las complicaciones más comunes en
estos niños; su frecuencia aumenta por diferentes factores que dependen
del tipo de trasplante, el tiempo transcurrido y la presencia de otras complicaciones;
constituyen además una causa importante de mortalidad sobre todo precoz.
Palabras clave: trasplante de progenitores hematopoyéticos, infección, leucemias agudas.
ABSTRACT
Introduction: Infections represent a frequent and potentially serious
complication for recipients of hematopoietic stem cell transplantation (HSCT).
Objective: To describe the infections in the pediatric patients receiving
HSCT.
Methods: A descriptive and cross-sectional study was carried out at the
Institute of Hematology and Immunology (IHI) between 1986 and 2016. The frequency,
distribution and percentages of the selected variables were obtained.
Results: The universe was studied (n = 47), the average age was 11 ±
4 years. The main indications of HSCT were acute leukemias. Infections affected
87.2% of the cases. There were 67 infectious episodes, in 25 (37.3%) the causative
agent could not be identified. Gram-positive bacteria were isolated more frequently
(29.9%), with a predominance of Staphylococcus coagulase negative and
Staphylococcus viridans . Gram negative bacteria, viruses, fungi and
protozoa followed in descending order of frequency. Sepsis was the direct cause
of death in 6 (35.3%) of the 17 deceased. Mortality from early infection (83.3%)
exceeded late mortality and was generally higher in allogeneic HSCT (66.6%)
and when the bone marrow was used as a source of cells (66.6%).
Conclusions: Infections are the most common complications in these children;
its frequency increases due to different factors that depend on the type of
transplant, the time elapsed, and the presence of other complications; they
also constitute an important cause of early mortality.
Keywords: transplantation, hematopoietic progenitors, infection, acute leukemias.
INTRODUCCIÓN
En las décadas de 1950 y 1960 se introdujo en la práctica clínica el TPH inicialmente como último recurso en pacientes con enfermedad avanzada. A partir de 1968 el proceder se ha establecido como un estándar para el tratamiento de ciertas enfermedades hematológicas y luego en otras entidades no hematológicas.1-3
Este procedimiento, altamente especializado y costoso, se limita predominantemente a países de alto y mediano ingreso, donde la expansión de esta práctica ha estado favorecida.4, 5
En el año 2006, se reportaron 50 417 de TPH en total, según una encuesta realizada por la Red Mundial para la Sangre y Trasplante de Médula Ósea en 1 327 centros de 71 países. De estos, 28 901 (57 %) fueron autólogos y 21 516 (43 %) alogénicos; 11 928 de donantes familiares y 9 588 de donantes no relacionados. Las indicaciones principales para el trasplante fueron los trastornos linfoproliferativos (54.5 %) y las leucemias (33.8 %), el 48 % se realizó en Europa y el 36 % en América.7-8
Según un estudio del Grupo Europeo para Trasplante de Médula y Sangre (EBMT, por su siglas en inglés) en 658 centros de 48 países (entre europeos y afiliados), en el año 2013 se realizó la cifra record de 39 209 trasplantes en 34 809 pacientes; 14 950 fueron alogénicos (43 %) y 19 859 autólogos (57 %). Las principales indicaciones fueron las leucemias y los trastornos linfoproliferativos.9,10
Al ampliar las indicaciones, existir más opciones para su realización y mejorar la supervivencia, se pronostica que, para el año 2020, pueda haber alrededor de un millón de sobrevivientes a largo plazo después de realizado el TPH.11
En Cuba, se habían realizado 323 TPH hasta el año 2010. Los centros con mayor número de TPH son el Hospital Clínico Quirúrgico "Hermanos Ameijeiras" (HHA) y el Instituto de Hematología (IHI). Este último es la única institución que del país realiza el proceder en niños.12
Varios estudios revelan que la disfunción orgánica e infecciones que son las causas más comunes de muerte en esta población.2,13-18
El riesgo de infecciones en receptores de TPH es resultado de una combinación de diferentes factores que se modifican según el tipo de trasplante, el tiempo transcurrido y la presencia de complicaciones.18-23
La causa subyacente de las infecciones de estos pacientes es la inmunodepresión que producen la enfermedad neoplásica de base, el acondicionamiento, el tratamiento del rechazo y de la enfermedad de injerto contra hospedero (EICH). Otros factores a tener en cuenta son el tipo de trasplante, el riesgo de infección inherente a las instrumentaciones hospitalarias y las iatrogenias a que se ven sometidos los pacientes.24-28
En cuanto algunas de estas medidas tienen como base el conocimiento científico y siguen las directrices de los Centros para el Control y Prevención de Enfermedades de Estados Unidos (CDC, siglas en inglés), otras son basadas en experiencias y opiniones personales y han sido objeto de divergencias.29-31
Si bien la mayoría de los componentes del sistema inmune se recuperan con relativa rapidez y de una forma predecible en la mayoría de los pacientes, la reconstitución funcional es mucho más tardía e impredecible.32-36
Para definir el riesgo de infección es necesario conocer el patrón de reconstitución del sistema inmune debido a que dichos periodos se asocian con riesgos y patógenos diferentes. Asimismo el conocimiento del patrón habitual de reconstitución inmune puede alertar sobre algún riesgo particular para el paciente cuando dicho patrón no sigue el curso esperado.37-42
El objetivo de esta investigación fue describir características sociodemográficas y clínicas de los niños receptores de TPH en el IHI entre 1986 y 2016; además de estimar la frecuencia de infecciones en relación con un conjunto de variables investigadas en estos pacientes, así como describir la mortalidad por infecciones en niños receptores de TPH en el periodo analizado.
MÉTODOS
Se realizó un estudio observacional, descriptivo y transversal que incluyó los pacientes en edad pediátrica, receptores de TPH con diferentes afecciones hematológicas, en el IHI entre enero de 1986 y diciembre de 2016.
Se estudió el universo, conformado por todos los pacientes en edad pediátrica (menores de 18 años) a los que se les realizó TPH en el IHI en el periodo de estudio.
La fuente de obtención de la información fueron las HC de todos los pacientes incluidos en el estudio; de las que se obtuvo la información referente a la presencia de manifestaciones infecciosas y el resto de las variables investigadas. Los datos obtenidos fueron resumidos en un modelo de recolección, previamente diseñado.
Con los datos obtenidos se confeccionó una base de datos, a la que inicialmente se efectuó el análisis exploratorio por métodos de estadística descriptiva, con vista a detectar omisiones o errores, así como realizar subsanaciones.
Para dar cumplimiento a los objetivos propuestos se obtuvo la distribución de frecuencias de las variables seleccionadas para el estudio (medidas de frecuencias absolutas y relativas). Para el procesamiento se utilizó el paquete estadístico SPSS versión 21.0.
La investigación contó con la aprobación del consejo científico y del comité de ética de la investigación del IHI. Se cumplieron los requerimientos reguladores aplicables y los principios éticos regulados por la Declaración de Helsinki del 2013. Se garantizó la confidencialidad de la información obtenida durante el estudio, la cual solo fue utilizada solo con propósitos docentes e investigativos.
RESULTADOS
En la tabla 1 se muestran las variables sociodemográficas y clínicas seleccionadas de los 47 pacientes receptores de TPH. La edad promedio fue de 11±4 años, predominó el grupo de 5 a 14 años con 30 casos (63,8 %). La mayoría de los pacientes fueron del sexo masculino (66,0 %) y de piel blanca (6,6 %). En cuanto a la enfermedad de base, la leucemia linfoide aguda y la leucemia aguda no linfoide sobresalieron con porcientos de 31,9 % y 29,8 %, respectivamente.
Las principales complicaciones que afectaron a los pacientes trasplantados se agruparon en cuatro grupos (tabla 2). Las infecciones estuvieron presentes en el 87,2 % de los casos (n=41); el síndrome de obstrucción sinusoidal hepático (SOSH) afectó a 7 pacientes (14,9 %); la EICH se comportó de forma aguda en el 25,5 % de los casos, mientras que la forma crónica solo afectó a 5 pacientes (10,6 %); las hemorragias fueron más frecuentes en el sistema digestivo (17,0 %), el genitourinario (8,5 %) y la cavidad nasal (4,3 %).
Al analizar los 41 pacientes receptores de TPH con presencia de infección (tabla 3) se encontró que el diagnóstico de infección fue superior en el trasplante alogénico que en el autólogo, 51,2 % y 46,4 %, respectivamente. Es de destacar que a un solo paciente se le realizó minitrasplante y presentó infección.
En general, la fuente de progenitores hematopoyéticos (PH) más utilizada fue la médula ósea (MO) (48,8 %), seguida de la sangre periférica (SP) (34,1 %); con comportamiento similar tanto para el TPH alogénico como autólogo.
La EICH estuvo presente en el TPH alogénico y la forma aguda (24,2 %) duplicó a la crónica. Con relación al número de episodios de infección, 21 pacientes presentaron un solo episodio (51,2 %), seguido en orden de frecuencia por los que tuvieron dos (31,7%) y menos frecuente la presentación de tres episodios y más con 7 pacientes (17,1 %); este comportamiento fue similar en el TPH alogénico y en el autólogo.
Se encontraron 67 episodios infecciosos, en 25 (37,3 %) no se pudo identificar el germen. Las bacterias grampositivas se aislaron con mayor frecuencia (29,9 %), tanto en hemocultivos como en cultivos del catéter; fundamentalmente Staphylococcus coagulasa negativa en 9 ocasiones y Staphylococcus viridans en 4 ocasiones. En orden de decreciente frecuencia le siguieron los gramnegativos (16,4 %), con predominio de Pseudomonas aeruginosa y Escherichia coli con 5 y 3 aislamientos, respectivamente; los virus, sobre todo el citomegalovirus (CMV); los hongos, con predominio de las cándidas y los protozoos (tabla 4).
Las principales características de la mortalidad por infecciones en los niños sometidos a TPH se muestran en la tabla 5. La mortalidad general fue de 17 pacientes, en 6 de ellos la sepsis fue la causa directa del fallecimiento (35,3 %). La media de edad en los fallecidos fue de 12 ± 3 años; los fallecidos del sexo masculino y con color de la piel blanca representaron el 83,3 %. La mitad de los fallecidos presentó EICH de forma aguda. La mortalidad precoz superó a la tardía (83,3 % de los casos); la leucemia linfoide aguda fue la enfermedad de base en el 66,6 % de los fallecidos, seguida de la leucemia mieloide crónica y la anemia de Fanconi, un caso cada una. La mortalidad por sepsis fue superior en los TPH alogénicos con 4 casos contra solo 2 fallecidos en el autólogo; la fuente de PH más utilizada en estos pacientes fue la MO (66,6 %). El germen que con mayor frecuencia se detectó como causa directa de muerte de los fallecidos por infecciones fue el CMV (50 %).
DISCUSIÓN
Estudios realizados durante la última década, encontraron que las indicaciones principales para la realización del trasplante son en primer lugar los trastornos linfoproliferativos seguidos de las leucemias.9,10 En un estudio prospectivo para evaluar las complicaciones infecciosas durante el seguimiento ambulatorio se reportó que las leucemias agudas, linfoides y no linfoides, y la aplasia medular eran los diagnósticos más frecuentes por los que habían sido trasplantados los niños.43
Tanto estas investigaciones como otras, realizadas por autores de forma individual, o por organizaciones como la Red Mundial para la Sangre y Trasplante de Médula Ósea y el EBMT,43-47coinciden con los resultados del presente estudio; al plantear que las principales indicaciones para la realización del TPH son las leucemias y los trastornos linfoproliferativos. Variables como la edad, sexo y raza varían entre las investigaciones debido a las características de las poblaciones en estudio.
Existen otras enfermedades no malignas adquiridas de la MO y enfermedades genéticas asociadas con una hematopoyesis anormal o alteración en la función medular, en las que este proceder es muy utilizado; en este estudio se comprobó la realización del TPH a pacientes con aplasias medulares congénitas y adquiridas. Por razones técnicas y económicas no se ha introducido el trasplante en enfermedades como inmunodeficiencias y afectaciones genéticas.
Considerable es el número de investigaciones, que plantean una utilización superior del TPH-autólogo respecto al alogénico. 47,48 El TPH autólogo tienen la ventaja de tener un riesgo menor de padecer alguna infección durante el tratamiento, ya que la recuperación de la función inmune es rápida. Además, la incidencia de pacientes que experimentan un fallo del injerto es menor. 48
A pesar de que en la actualidad se emplea con mayor frecuencia el TPH autólogo, en el estudio se evidenció la utilización con igual frecuencia de ambos tipos de trasplantes. Varios son los factores que pueden haber incidido en estos resultados; entre ellos, lo limitado del proceder en enfermedades que tienen como indicación el trasplante autólogo y el predominio de las leucemias. A pesar de esto, los resultados no contradicen lo planteado en la literatura mundial, donde queda demostrado el uso superior del TPH autólogo sobre otros tipos de TPH.
Respecto a la fuente de PH, los resultados del presente estudio no coincidieron con la tendencia actual hacia una mayor utilización de SP en los TPH, evidenciada en diversas investigaciones.22, 23, 48 Esto se debe a la poca disponibilidad de máquinas de aféresis durante largos periodos de tiempo y la necesidad de recurrir al uso de la MO.
A pesar de que ninguno de los pacientes en este estudio recibió PH procedentes de cordón umbilical, es notable el incremento de su uso en las últimas décadas.45,46
En relación a las principales complicaciones que se presentan en pacientes receptores de TPH, diversos estudios encuentran una alta morbilidad por infecciones, otros estudios obtienen igual resultados. 26-31, 44 En la presente investigación, las infecciones constituyeron la principal complicación, otras detectadas fueron la EICH, SOSH y las hemorragias.
Varios son los factores que llevan a complicaciones y que estuvieron presentes en el estudio, entre ellos destacaron la inmunodepresión por la propia enfermedad neoplásica de base, el acondicionamiento para recibir el trasplante, el tipo de trasplante, el tratamiento inmunosupresor intenso y las instrumentaciones hospitalarias, entre otras.30-33
La tendencia actual hacia el incremento del uso de este procedimiento es evidente y múltiples estudios destacan este hecho.6, 8-10 Sin embargo, los resultados de la investigación mostraron irregularidades respecto al número de TPH realizados en el IHI en el periodo estudiado, debido a dificultades estructurales y materiales durante algunos años.
En un estudio retrospectivo realizado entre los años 2005 y 2010, se encontró asociación estadísticamente significativa entre el tipo de TPH alogénico, la EICH aguda y el desarrollo de infecciones; y las bacterias gran positivas como los gérmenes que con mayor frecuencia se aíslan en estos casos.48
En otro estudio retrospectivo en 172 pacientes receptores de TPH alogénico; se encontró que la EICH estuvo presente en muchos de ellos, en especial la forma aguda y las bacterias grampositivas predominaron sobre el resto.47
En un seguimiento ambulatorio realizado a 48 niños trasplantados, entre los años 2003 y 2005, se identificó que el 75 % eran varones; una mediana de edad de 5 años, antecedentes de EICH aguda en al 50 % de los casos y crónica en el 18 %; 23 episodios de sepsis con fiebre sin foco; los virus y bacterias grampositivas fueron los gérmenes causales aislados con mayor frecuencia.43
En el estudio retrospectivo realizado en el HHA, entre los años 1985 y 2008, para determinar las complicaciones infecciosas en el período precoz postrasplante, hallaron como agentes causales de los procesos infecciosos mayoritariamente bacterias grampositivas, en especial el estafilococo coagulasa negativo; seguido por los hongos (sobre todo diferentes géneros de cándidas); entre los virus, el herpes simple (se detectó en lesiones de piel de 38 pacientes) y las bacterias gramnegativas (Pseudomona aeruginosa y Acinetobacter spp.).44
Los resultados de esta investigación, son muy similares a los estudios citados,44-48 a pesar de utilizar metodologías y procedimientos diferentes y de las variaciones propias de las características de los casos estudiados.
La mayor incidencia de gérmenes grampositivos, puede explicarse por la utilización de profilaxis con ciprofloxacino para la esterilización del tubo digestivo y la eliminación de gérmenes gramnegativos, así como el mayor uso de la radioterapia y la utilización de catéteres que son capaces de producir lesiones cutáneas y la entrada de gérmenes al torrente circulatorio.
El protocolo actual se rige por el mapa bacteriológico y combina meropenem con vancomicina de inicio, debido a la resistencia a otros antibióticos menos potentes.47
En ningún caso de infección bacteriana se observó panresistencia evidenciada por laboratorio, tema que se debate en la actualidad. Este nuevo tipo de resistencia se ha comprobado en diferentes tipos de bacterias como la Pseudomona aeruginosa, Acinetobacter baumannii y enterobacterias productoras de betalactamasas y carbapenemasas.48,49
La relación causal entre la presencia de infecciones y la mortalidad es elevada, diversas investigaciones apoyan esta teoría y demuestran que la sepsis es una de las principales causas de muerte en estos pacientes, también evidencian que la mortalidad por infección es superior en los TPH alogénico que en los autólogos. 46- 48
Los resultados del estudio fueron similares a los descritos en las investigaciones mencionadas, donde los fallecidos por sepsis en los receptores de TPH alogénicos duplicaron a los que recibieron trasplante autólogo.
En la casuística estudiada, el germen que con mayor frecuencia se detectó como causa directa de muerte por infecciones fue el CMV. Debido a la similitud de los síntomas de la enfermedad citomegálica con otras entidades, tres casos de TPH alogénico no fueron diagnosticados tempranamente. Dos de estos presentaron cuadro diarreico e íctero, que fue tratado como una EICH aguda. El otro presentó síntomas encefálicos y fue asociado a trastornos siquiátricos. En estos casos el diagnóstico se realizó por el patólogo en los hallazgos histológicos de las necropsias, debido a la no disponibilidad en el país del estudio de este virus por PCR antes del año 2013.
En algunos centros se utiliza terapia profiláctica antiviral contra el CMV, particularmente en situaciones de riesgo como en receptores de sangre de cordón umblical.49 Los receptores de TPH alogénico se monitorean con PCR para CMV al menos semanalmente hasta el día +100 posterior al TPH y se tratan preventivamente si el estudio revela valores superiores a los establecidos como umbral en cada centro. Este enfoque preventivo evita la toxicidad de la profilaxis antiviral universal, reduce el riesgo de resistencia antiviral adquirida y limita el sobre tratamiento del CMV, mientras previene el desarrollo de daño tisular.
El ganciclovir endovenoso constituye la primera línea de tratamiento para la reactivación o el daño tisular por CMV; sin embargo el valganciclovir puede ser igualmente efectivo como terapia preventiva. 49, 50 El efecto adverso más común de estas drogas antivirales es la mielosupresión, que frecuentemente hace necesario el uso de factor estimulador de colonias granulocíticas. El foscarnet intravenoso es igual de efectivo que el ganciclovir en la prevención y tratamiento del CMV y no causa mielosupresión; sin embargo es nefrotóxico y requiere amplia hidratación, por tanto es usado como segunda línea en los pacientes que no pueden tolerar al ganciclovir por la mielosupresión.51
A pesar de que algunos autores recomiendan que la profilaxis antiviral para el CMV en los TPH alogénicos, la incidencia puede ser del 40-80 %. En los últimos años, debido a la disponibilidad de estos estudios y la posibilidad de la terapia temprana con ganciclovir, foscarnet o valganciclovir, la incidencia de enfermedad por CMV ha disminuido considerablemente, lo que coincide con la literatura actual.51
Como parte del protocolo actual, se administran altas dosis de aciclovir a los pacientes seropositivos y menos dosis a los seronegativos. El seguimiento con PCR se implementó desde hace 5 años en el servicio. Otros agentes anti-CMV como CMX-001, letermovir, maribavir, además del uso de linfocitos citotóxicos CMV-específicos están siendo investigados dentro de ensayos clínicos con éxito variable.52-56
La infección por CMV es una de las infecciones virales más frecuentes de los receptores de TPH, su espectro clínico es muy amplio y puede ser responsable de sepsis graves que pueden llevar a la muerte del paciente trasplantado.57-59
Las infecciones constituyen una causa importante de mortalidad en estos pacientes, sobre todo de mortalidad precoz, influenciada por el tipo y la fuente de trasplante que se emplea.
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Recibido: agosto
11, 2018.
Aceptado:
septiembre 24, 2018.
Dr. Juan Carlos
Jaime Fagundo . Instituto de Hematología e Inmunología. Calle
19 # 960 e/ 8 y 10. Plaza de la Revolución. La Habana, 2CP 10400, CUBA.Tel
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